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Fondata nel 431 da Sisto III, è una delle quattro Basiliche Patriarcali e Giubilare di Roma, insieme a San Pietro, San Giovanni in Laterano, e San Paolo fuori le Mura. Il suo nome indica la preminenza sulle altre chiese dedicate alla Madonna, nel 817 Papa Pasquale I apportò la prima modifica alla struttura portante, ma i cambiamenti più importanti furono apportati nel 1145 quando Eugenio III rielaborò l'atrio di Sisto III, riuscendo a ricavare un portico con otto colonne. I mosaici che si trovano nella facciata furono eseguiti nel XIII dai mosaicisti del Cimabue, al suo interno si può ammirare il soffitto a cassettoni, decorato con l'oro proveniente dall'America (1493), e il suo prezioso pavimento dei cosmati eseguito nel 1150.